遗传性球形细胞增多症主要表现为贫血、黄疸的多次发作，及脾肿大。这些表现，于幼年即可出现，但有一些病例因贫血极轻微或当时未被察觉，直至中年因症状加重而被发现。

贫血：在儿童期，贫血常因感染而诱发。在发作之间，由于骨髓代偿功能很旺盛，贫血可能很轻微甚至不存在，因而诊断时容易被忽视。

黄疸：贫血发作时，黄疸亦常出现，但轻重不一致。幼年时较轻微，青年期常较明显，间歇发作。

脾肿大：几乎无一例外，大多为轻度至中度肿大。肝可有轻度肿大或不肿。

平时一般情况尚好。感染、劳累或情绪激动有时可引起突然大量溶血，表现为突然高热，恶心、呕吐，贫血加重，腹、背、四肢酸痛，肝脾疼痛等，临床上称为“溶血危象”。一种血清微小病毒样病毒感染可引起突然骨髓再生障碍，贫血突然加重，持续约6～12天（再生障碍危象）。

本病并发症较常见的有胆结石，临床可见有胆石症的症状。纯粹的色素结石X线不能穿透，只能用胆囊造影才能显示。如结石混有钙质，在X线平片上可能显影。胆结石可引发胆囊炎和总胆管阻塞，有时可成为本病最早出现的临床表现。

偶见下肢踝部慢性溃疡，不易愈合，但脾切除后能很快愈合。